O periódico Brain, Behavior, and Immunity publicou, em 27 de Novembro de 2015, o artigo”Microglial dysfunction connects depression and Alzheimer’s disease”. O estudo foi desenvolvido por um grupo de pesquisadores liderados pelo Prof. Sergio Ferreira, cujos trabalhos vêm avançando com êxito em pesquisas relacionadas à Doença de Alzheimer nos últimos anos.
A doença de Alzheimer (DA) afeta aproximadamente 35 milhões de pessoas no mundo (Alzheimer’s Association, 2015) e é caracterizada clinicamente pelo declínio cognitivo e perda de memória. Um em cada quatro pacientes com DA são co-diagnosticados com transtorno depressivo maior (MDD).
Em uma entrevista realizada para nosso Portal em 2015, a Profa. Fernanda De Felice nos contou que o acúmulo de oligômeros beta-amilóide no cérebro com DA induz a disfunção sináptica. Assim, esses oligômeros ativam células da micróglia que, ao tentar fagocitá-los, produzem citocinas pró-inflamatórias que desencadearão uma via que levará à perda de sinapses e memórias. No presente estudo, os cientistas mostraram que pacientes com MDD apresentam consistentemente um aumento dos níveis circulantes de citocinas pró-inflamatórias liberadas pela micróglia, cujo estado de ativação pode ser crucial para a DA.
A pesquisa publicada em Novembro de 2015 mostra, através de uma releitura em achados recentes de dados epidemiológicos, que a depressão é um dos sintomas mais frequentes da DA, evidenciando a micróglia como um participante comum entre esses transtornos. A pesquisa ainda afirma que drogas anti-inflamatórias são promissoras para o tratamento da DA. Convidamos o Prof. Sergio Ferreira para responder algumas questões relativas a seu trabalho. Leia abaixo a entrevista realizada para o nosso Portal.
PORTAL BIOQMED. Bom dia, Prof. Sergio! Temos acompanhado seus estudos e eles têm contribuído significativamente para a melhor compreensão acerca da dinâmica das vias e mecanismos responsáveis por doenças neurodegenerativas, principalmente o mal de Azheimer. Gostaríamos de parabenizá-lo pelo seu trabalho e agradecê-lo por esclarecer algumas questões!
No cérebro com DA, as micróglias ativadas são abundantes, certo? Elas constituem um tipo celular das células da neuroglia (ou células da glia, que têm funções estruturais e metabólicas, auxiliares às funções dos neurônios) e são conhecidas por suas funções macrofágicas e respostas imunes no sistema nervoso central. Mais especificamente gostaríamos de saber quais são os papéis fisiológicos que essas células exercem para a patogênese da DA e do MDD?
PROFESSOR SERGIO FERREIRA. O primeiro ponto é que, até alguns anos atrás, a visão das células da glia (que são os astrócitos, as micróglias e os oligodendrócitos) era de que elas tinham um papel de suporte aos neurônios, seriam os coadjuvantes. Como num filme: você tem o ator principal e o ator coadjuvante que apoia o papel do principal. O principal seria o neurônio e os coadjuvantes seriam as células da glia. No entanto, eu diria que de uns 5 à 10 anos pra cá, os avanços no entendimento da biologia sobre as células da glia têm sido tão grandes que agora a gente entende que elas não são tão coadjuvantes assim. É como se tivéssemos vários protagonistas no cérebro. Os neurônios certamente são muito importantes, são eles que fazem talvez o grosso do processamento de informações, mas a glia também!
Os astrócitos têm um papel muito importante na sinapse, na comunicação entre os neurônios. Já a micróglia, estamos percebendo, tem um papel central no funcionamento do cérebro, como no desenvolvimento, quando ela participa do que a gente chama de ‘’poda das sinapses’’, assim como quando existe uma árvore que está crescendo desordenadamente e precisa-se podar alguns galhos para ela ficar no formato adequado que o jardineiro quer fazer, da mesma forma acontece no cérebro no começo do desenvolvimento, pois ocorre uma formação excessiva de sinapses. A micróglia serve no desenvolvimento para fazer essa espécie de poda, de eliminação dessas sinapses em excesso mantendo apenas as sinapses que são realmente funcionais e evitando problemas. Sinapses em excesso, comunicação em excesso entre os neurônios está associada, por exemplo, ao Autismo e aos vários tipos de retardo mental. É preciso se ter um controle: e a micróglia faz isso.
O cérebro se desenvolve, depois ele atinge um tamanho ou um grau de complexidade que é compatível com o jovem ou adulto e já numa idade mais avançada existe um processo de degeneração que é natural do envelhecimento. O corpo inteiro entra no processo de degeneração porque a capacidade do corpo reparar os danos é menor que a velocidade com que os danos ocorrem. No entanto, na doença de Alzheimer particularmente, ocorre como se fosse uma aceleração muito grande desse processo de degeneração. O que normalmente seria um processo muito lento e levaria a um envelhecimento mais saudável, no cérebro com Alzheimer acontece uma aceleração e nesse caso existe uma ativação errada das células da glia, em particular a micróglia, que é o foco desse nosso estudo mais recente. A micróglia se torna então hiperativada e começa a atacar os neurônios, ela tem essa capacidade de secretar substâncias que são pró-inflamatórias, que aumentam a inflamação no cérebro e uma vez ativada, ela aumenta a inflamação do cérebro, secretando substâncias que possuem características inflamatórias, como as interleucinas. As micróglias podem até fagocitar realmente neurônios ou sinapses usando essa atividade fagocítica que elas têm, que é a capacidade de comer coisas que estão ao redor. Então elas podem comer sinapses que deveriam estar ali para conectar os neurônios, ou elas podem comer o neurônio inteiro. Se elas estão erroneamente ativadas, perdem o controle e a seletividade do que elas têm que fazer no cérebro.
No cérebro com Depressão há uma questão bem interessante! Classicamente, a hipótese que é mais conhecida para explicar a depressão nos seres humanos é a falta de neurotransmissores que estão associados ao humor, como a serotonina e a dopamina. O que acontece no cérebro de pacientes deprimidos é que ocorre uma diminuição da disponibilidade desses neurotransmissores, que são importantes para comunicação entre os neurônios em áreas que estão relacionadas à motivação, à sensação de prazer e recompensa. Por exemplo, toda vez que você faz uma atividade que te dá prazer, isso ativa uma região no cérebro que libera dopamina e essa dopamina ativa outros neurônios, ela se liga aos seus receptores ativando-os e isso associa-se à sensação de prazer. Portanto, na verdade, quando sentimos a sensação de prazer, mesmo que seja física, o cérebro sente esse prazer através da liberação de dopamina. E é por isso que existe toda essa questão do vício em drogas. O que muitas drogas de abuso fazem, como por exemplo, a cocaína e outras, é inibir a recaptação da dopamina pelos neurônios. Você inunda o cérebro com dopamina, dá a sensação de prazer e a pessoa acaba viciada aquele comportamento. Se você trata um animal com inibidor de recaptação de dopamina, como a cocaína ou algum outro, ele fica viciado a apertar a manivelinha que libera substâncias para ele, porque dá a sensação de prazer. Por outro lado, a falta disso dá uma sensação de desânimo, de falta de prazer, falta de entusiasmo. É o que acontece em cérebros com Alzheimer. Classicamente, se achava que a depressão era só isso, a falta de neurotransmissores, por isso que a maioria dos antidepressivos são substâncias que inibem a recaptação de serotonina para aumentar o nível de serotonina ou os níveis de dopamina ou de ambos.
No entanto, nos últimos anos também têm surgido outras hipóteses para explicar a depressão. Tanto que na clínica sabe-se que muitos pacientes não respondem bem ao tratamento com antidepressivos. O paciente está deprimido, toma um antidepressivo que faria aumentar os níveis de serotonina ou de dopamina no cérebro dele, mas ele não se cura. Então o que pode estar acontecendo? Talvez tenham outros mecanismos ali atuando. Um desses mecanismos que vem sendo descoberto é justamente o mecanismo de inflamação. No cérebro dos pacientes depressivos existe um quadro inflamatório que é semelhante ao paciente com quadro inflamatório com doença de Alzheimer, existe um excesso de substâncias que causam inflamação e, novamente, essas substâncias são liberadas pelas micróglia. Esse foi o denominador comum que nos levou a perguntarmos se, na verdade, a ativação da micróglia na doença de Alzheimer e na depressão era um ponto que conectava essas duas, porque na prática clínica a gente sabe que a maioria dos pacientes que tem Alzheimer tem depressão também, e que a depressão é um forte fator de risco para se desenvolver Alzheimer. Pessoas que têm Depressão ao longo da vida tem um maior risco de desenvolver Alzheimer. Essa conexão clínica nos pareceu que poderia ser intermediada pela inflamação através da micróglia.
